Mass Effect 2 comienza después de los acontecimientos de Mass Effect. Mientras patrullan el espacio Geth, la nave del Comandante Shepard, la Normandía, es atacada por una agresor desconocido. La nave sufre graves daños, obligando a la tripulación a evacuar en las cápsulas de escape. Joker sigue siendo el piloto de la nave, el cual a pesar de los graves daños no evacúa con el resto de la tripulación.

Shepard llega hasta Joker, y le ordena que abandone la nave. Joker insiste en que puede salvarla a pesar de que resulta imposible. Shepard arrastra Joker de su asiento y lo mete en una cápsula de escape, pero antes de que se pueda subir, la Normandía es atacada de nuevo, provocando una explosión que le envía al espacio después de que los restos de la nave le perforaran el traje. El traje comienza a perder aire y Shepard muere ahogado. Su cuerpo se ve que entra a la atmósfera de un planeta, viendo también como es quemado a la entrada de esta.

El cuerpo del Comandante Shepard es recuperado por el Corredor Sombrío, un comprador secreto de información, que se vende al mejor postor. Este ha sido contratado por los recolectores, una raza alienígena enigmática que actúa como los antagonistas principales del juego. En los eventos de Mass Effect: Redemption, la ex-compañera de equipo Liara T'Soni es empleada por Cerberus para obtener el cuerpo de Shepard antes de que sea entregado a los recolectores.

Después de esto, Cerberus trabaja para reactivar a Shepard a través de un proyecto conocido como " Proyecto Lázaro". Dos años más tarde, en 2185, Shepard se despierta a bordo de una estación espacial de Cerberus que está siendo atacada, y gracias a la ayuda de los agentes de Cerberus, Miranda Lawson y Jacob Taylor, consigue escapar. Shepard se dirige a otra estación de Cerberus y tiene una audiencia con el Hombre Ilusorio, quien solicita su ayuda en la lucha contra una nueva amenaza que ha hecho desaparecer colonias humanas enteras sin ningún rastro.

Shepard, Miranda y Jacob son enviados a investigar la última colonia humana desaparecida, Progreso de la Libertad, en los Sistemas de Terminus. Allí, el grupo se encuentra con Tali'Zorah nar Rayya, uno de los ex-miembros del pelotón de Shepard, y descubre que la raza conocida como los recolectores estan detrás de los ataques.

Shepard informa de ello al Hombre Ilusorio, que le pone al corriente de la situación de sus antiguos miembros del pelotón. Después de recibir el mando de la Normandía SR-2, Shepard comienza una búsqueda para reclutar a un nuevo equipo con el cual hacer frente a esta nueva amenaza.

AQUI EL TRAILER DE LA SEGUNDA ENTREGA DE LA TRILOGIA