Han pasado tres años desde los incidentes en la colonia minera Aegis 7 y parece que Isaac Clarke no puede estar tranquilo en ningún momento. Logró salir con vida de la nave USG Ishimura, pero su mente ha quedado trastornada por los horrores vividos en la nave y por la influencia de la Efigie.

En esta ocasión la historia transcurrirá en "El Eje", una estación espacial situada en la órbita de Saturno y en la cual han aparecido los Necromorfos por causas desconocidas. Ante esta situación el Gobierno está desconcertado y no sabe como reaccionar. Por ello Isaac, como uno de los pocos supervivientes de los acontecimientos ocurridos en la USG Ishimura, se convertirá en una pieza clave para afrontar esta nueva amenaza.

Tras ser despertado por el ingeniero Frannco Delille, de la precuela Dead Space: Ignition, Isaac iniciará el que será el camino hacia su segundo infierno donde se verá de nuevo envuelto en un enfrentamiento directo con los Necromorfos, pero esta vez no serán la su única amenaza ya que también tendrá que luchar contra las fuerzas militares que lo persiguen por razones desconocidas. Por si fuera poco, Isaac sufrió graves trastornos a raiz de los hechos acontecidos en Dead Space por lo que en este nuevo episodio su mente enferma deberá enfrentarse también a los fantasmas del pasado que le perseguirán en forma de visiones y tormentos sobre lo ocurrido en el USG Ishimura y en la colonia Aegis 7.

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